《百妖谱》第四季动画故事讲述，桃天带着小和尚磨牙、小狐妖滚滚和 桃都老邻居柳公子一起继续为了寻找失踪的百妖谱而云游四方， 在途中遇到暗刀、百知、风果、孰湖、枫生、趸鱼六个妖怪，为妖怪治疗各种疑难杂症的故事。
故事发生在灵山，这里聚集着一群地界“没有希望”的人们。他们大多数穷凶极恶，被社会抛弃在灵山占地为王，第四代魁拔迷麟诞生于此。天界苦苦找寻魁拔无果，为了消灭魁拔，决心将灵山轰为平地。迷麟从困境中崛起，他的精神也一步步唤醒了灵山众人有血有肉的灵魂。迷麟率领灵山军横扫地界各国，与天为敌，成为一代君临天下的霸主。
沧元界妖邪作乱，人族饱受摧残，主角孟川自小立下为母复仇的誓言，以镜湖道院为起点，凭借坚毅无畏的心志与利落果决的刀法身手，惩处奸恶，溃灭妖族，登顶四大道院，名满东宁府，拜上元初山，成就一代神魔。
十万年前，天岚宗叱咤修真界，宗内弟子皆是天骄，所向披靡。唯独开山弟子徐阳一直是炼气期，为突破修为早日飞升，徐阳闭关万年。谁知出关时，修真界已经没落，天岚宗也只剩三五弟子，眼见就要灭宗，徐阳击退强敌，誓要带领天岚宗重回巅峰！ 随着天岚宗势力扩大，徐阳修为停滞的真相也一步步的揭开，万年间，一个贯穿人、魔、仙三界的隐秘也展现在众人面前！究竟是一念成神，还是一念成魔？世界的生死就在徐阳的股掌之间！
千百年前，神州大地遍布着天地灵气，而能够驱使灵气为己所用的便是驱魔师，他们的使命便是制止千年一现世的天魔为祸人间。然而汉代却发生了天地灵气一夜之间消失殆尽的惨剧，史称“万法归寂”，失去了力量的驱魔师们也逐渐退出了人们的视野。秦晋割据时期战火不断，枉死者的怨气成为了天魔复生的原料；为阻止它的阴谋，世间最后一位大驱魔师陈星带着寄宿在他三魂七魄中的宝物“心灯”踏上旅程，前往襄阳城寻找命中注定将与他共同携手驱魔的护法武神——项述。
